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El problema médico a solucionar está muy bien identificado en la clínica. Gastón Topol y su socio Franco Cescotti, dedicaron sus carreras y se especializaron en los campos de la medicina regenerativa, la kinesiología, la fisiatría, la fisioterapia y la rehabilitación, para tratar pacientes con diversas afecciones. Dentro de ellas, la osteoartritis o artrosis, como se la conoce vulgarmente, es el trastorno articular crónico con más prevalencia, siendo la artrosis de rodilla su forma más extendida. La osteoartritis es una enfermedad progresiva originada por el envejecimiento, el desgaste y la pérdida del cartílago de una articulación. Este padecimiento no se puede curar, pero existen ciertos tratamientos y prácticas que permiten ralentizar su progresión y, en casos extremos, se puede recurrir a una cirugía de reemplazo de la articulación afectada, lo que conlleva riesgos para la salud y altos costos médicos.

La experiencia clínica de Gastón y Franco, acumulada durante más de 20 años desarrollando y aplicando terapias para enfermedades musculoesqueléticas y los más de 30.000 procedimientos exitosos realizados en el Centro de Medicina Regenerativa Dharma de Rosario, Santa Fe, no hicieron más que impulsarlos a buscar un tratamiento más efectivo o una posible cura para esta condición. Fue así como recurrieron al investigador del CONICET en el Instituto de Histología y Embriología de Mendoza (IHEM), Diego Croci Russo, a quien entrevistamos desde TEC para conocer cómo comenzó el camino hacia la obtención de un innovador tratamiento que dio lugar, en diciembre de 2022, a la fundación de la startup Dharma BioScience.

“Como científico básico a mí nunca se me hubiese ocurrido estudiar esto pero en la clínica es un problema gigante”, apuntó Croci y expresó: “Que la pregunta haya surgido de la clínica es algo muy positivo ya que nos permitió tener bien en claro lo que necesitábamos hacer”.

Ciencia básica para entender el tratamiento

Antes de detallar cómo funciona el tratamiento debemos tener en claro algunos conceptos de ciencia básica y biología molecular. El ADN (ácido desoxirribonucleico) es como un libro de instrucciones que tiene toda la información necesaria para construir y mantener un organismo. Está compuesto de genes que codifican sus características y sus funciones. Por su parte, el ARN (ácido ribonucleico) es como una copia de las instrucciones del ADN. Esta copia se hace porque el ADN no puede salir del núcleo de la célula, así que se crea una copia llamada ARN mensajero (ARNm) que puede moverse dentro de ella y traducirse a proteínas. Las proteínas son los trabajadores que llevan a cabo las funciones dentro de la célula. Estas proteínas pueden ser enzimas que catalizan reacciones químicas, estructuras que forman partes de la célula, o moléculas que envían señales entre ellas.

El dogma central de la biología molecular dice que el ADN se transcribe a ARN y el ARN se traduce en proteínas, sin embargo, hace aproximadamente 20 años, se descubrió que no todo el ADN que se transcribe a ARN se traduce en proteínas y eso que no se traduce se denomina ARN no codificante. Una de las funciones más importantes de estos ARN no codificantes es la regulación de la expresión génica, es decir, controlar cuándo y cómo se hacen las proteínas. Dentro de estos ARN no codificantes, hay unos muy pequeños llamados microARN que actúan como interruptores que pueden prender o apagar ciertos mensajes del ARNm.

Imaginemos que el ADN es la receta para hacer una torta, el ARN mensajero es la copia de la receta, y la proteína es la torta terminada. Los microARN son como notas adhesivas que pone el maestro pastelero en la heladera para que algunas tortas no se hagan en ciertas ocasiones y así controlar qué tortas se hacen en la pastelería. De este modo los microARN pueden servir para colocar notas adhesivas en los mensajes del ARNm para regular qué proteínas se producen, asegurando que la célula funcione según las necesidades del momento.

El desarrollo del tratamiento

Con la premisa de buscar la solución en los propios mecanismos de reparación del organismo y entendiendo que en la osteoartritis las células que producen cartílago, llamadas condrocitos, dejan de producirlo “vimos una ventaja clara en la posibilidad de utilizar los microARN, para reprogramar condrocitos de la zona afectada y hacerles entender que tienen que volver a producir cartílago y regenerar la lesión”, explicó Croci Russo.

Para obtener estos microARN “hicimos un estudio en el que se enrolaron 80 pacientes en la clínica de Dharma que se trataron con alguno de los tres procedimientos que se aplican en la actualidad: células madre, plasma rico en plaquetas y proloterapia. Al tiempo extrajimos muestras del líquido sinovial que está en las rodillas para ver cómo estaban los microARN y aplicando métodos bioinformáticos y diagnósticos determinamos que había al menos 17 microARN asociados a la mejoría clínica de los pacientes. Luego los estudiamos en detalle, los modificamos para que sean más estables, eficientes, les dimos nuevas funciones y los evaluamos en condrocitos humanos in vitro. Logramos demostrar que los microARN modificados son entre 6 y 15 veces mejores que su contraparte natural, es decir, que aquellos obtenidos en las muestras”, describió el investigador. 

El segundo gran hito al que apuntó la compañía consistió en validar esta tecnología para lo que desarrollaron un método a partir de la purificación de células enfermas de pacientes. “Trabajamos sobre los condrocitos más dañados posibles: muestras de pacientes que sufrieron cirugía de reemplazo de rodilla de las cuales aislamos los condrocitos y los mantenemos en condiciones de cultivos que se asemejan mucho a las patológicas -o sea en condiciones de inflamación y en un ambiente química y nutricionalmente hostil- y los tratamos con los microARN para evaluar los parámetros de regeneración. Ahí comprobamos que el mensaje que nuestros microARN entregan a los condrocitos es positivo, ya que volvieron a producir colágeno y cartílago y, lo más importante, logramos que cambien su metabolismo, que pasen de un metabolismo catabólico a uno anabólico, o sea, que dejen de degradar el tejido y comiencen a repararlo”, precisó Croci y completó:“Ahora que tenemos la receta tenemos que estudiar cuánto tiempo estas células que mantenemos en condiciones hostiles siguen siendo efectivas produciendo cartílago y si esto es definitivo”.

“La idea de este tratamiento es que sea estandarizado, o sea, un cóctel único para cualquier persona que tenga esta patología” aclaró Diego y respecto a la cantidad de aplicaciones que demandará indicó que la opinión que más vale es la de los médicos: “Gastón (Topol) cree que entre dos y tres dosis separadas entre uno y dos meses cada una podría ser un tratamiento estándar. Quizá la segunda y la tercera dosis tengan que ser distintas en cuanto a su composición, porque tal vez necesitemos diseñar otras moléculas cuando se empieza a restaurar la zona pero eso todavía no lo sabemos. Buscamos que el tratamiento sea acumulativo”.

Sobre los posibles costos, Croci señaló que “no son tratamientos baratos porque tienen mucho desarrollo y tecnología detrás, pero prevemos que sea muchísimo más barato que una prótesis de rodilla, que es contra lo que realmente competimos. La idea es que tenga un valor competitivo con lo que hoy son las terapias regenerativas convencionales, sin embargo, eso es algo que no depende solo de la ciencia sino de mucho otros factores”.

Del laboratorio a la clínica, el próximo paso

“Ahora estamos juntando toda la evidencia científica necesaria para poder pedir los permisos para hacer los ensayos clínicos y encarar así la fase regulatoria”, contó Diego, “esto implica recolectar un montón de información de seguridad, estabilidad y formulación para poder presentar ante las autoridades regulatorias como la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) o la FDA (según las siglas en inglés de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos). Esperamos este año poder entrar en ese proceso”, concluyó.

En tal sentido, antes de iniciar el proceso de ensayos clínicos de fase 1, la empresa necesita inversores que aporten un capital semilla estimado de 1.500.000 dólares y que intentarán conseguir en este segundo semestre. Cabe destacar que para iniciar las etapas de investigación y desarrollo del tratamiento la empresa fue apoyada con un capital inicial por parte del fondo de inversión privada SF500 y también recibió asignaciones a través de aportes no reembolsables del Fondo Tecnológico Argentino (FONTAR) y del Fondo Argentino Sectorial (FONARSEC), ambos pertenecientes a la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación del Estado Nacional.

Hasta el momento, el trabajo conjunto entre el CONICET y la startup fructificó a partir de la presentación de tres patentes. La primera, de titularidad exclusiva del CONICET, es una patente para detectar microARN en biopsias líquidas desarrollada por el grupo de investigación del Dr. Croci en el IHEM y en la que utilizaron muestras de Dharma para realizar la prueba de validación. Las otras dos patentes, derivadas del propio proceso de investigación y desarrollo del tratamiento, serán de titularidad de Dharma Bioscience con participación del CONICET. 

Más información sobre Dharma Bioscience
La empresa, con sede en Rosario y en los espacios de innovación del Instituto de Histología y Embriología de Mendoza, posee un sitio web accesible en https://dharmabioscience.com y perfiles en redes sociales, en Instagram @dharmabioscience, en Facebook Dharma BioScience y en Linkedin Dharma Bioscience.